Très tôt, le cardinal Rodrigo Borgia, patriarche de son clan, comprend l'importance de s'allier aux grandes maisons. En 1457, à la mort de son oncle, le pape Calixte III, il parvient à préserver les siens notamment en nouant de bonnes relations avec les Colonna voir encadré. Mais, dès cette époque, certains lignages constituent déjà des obstacles sur le chemin des Borgia. Après le décès de Sixte IV en 1484, une véritable course au trône pontifical débute entre Rodrigo, soutenu par les Colonna, et Giuliano della Rovere, neveu du défunt pape et chef de son clan, porté par les Orsini. Aucun camp ne triomphe pourtant et un pape de transition est élu. La lutte reprend de plus belle à la disparition de ce dernier en 1492. Les Borgia et leurs alliés Colonna, Sforza s'opposent à nouveau aux della Rovere et à leurs partisans France, Naples, Gênes et les Orsini. Plus déterminé que jamais, Rodrigo achète les électeurs et, le 11 août 1492, est élu sous le nom d'Alexandre VI.