Lorsqu'Alonso Borgia est élu pape, le 8 avril 1455, sous le nom de Calixte III, Constantinople est prise par Mehmet II depuis près de deux ans. Malgré son âge 77 ans, le nouveau pontife se donne comme principal objectif la lutte contre les Turcs. Il va déployer dans ce sens toute l'énergie qui lui reste. Le 15 mai 1455, il confirme la bulle de son prédécesseur ; il crée une commission de cardinaux pour promouvoir l'expédition, ordonne aux frères mendiants de la prêcher, de lever la décime et de vendre des indulgences dans toute l'Europe occidentale, d'équiper une flotte de galères destinée à défendre les îles des mers Ionienne et Égée. Le peu d'enthousiasme des pouvoirs laïques, les dissensions internes et les détournements en tout genre rendent ces actions guère concluantes. Pourtant, son règne est marqué par un grand succès : la défense de Belgrade contre les troupes de Mehmet II, le 22 juillet 1456.