Après l'excellent Shadow Tactics : Blade of the Gun, des mêmes créateurs, Desperados III change de cadre. Nous quittons le Japon des shoguns pour une plongée dans l'Ouest américain, à la fin des années 1870. La Frontière se ferme, l'âge d'or des hors-la-loi se termine. Chasseur de primes, John Cooper est sur la piste d'un certain Frank, notamment responsable de la mort de son père. Il fait équipe avec quatre personnages hauts en couleur, que l'on dirige pour une aventure qui ne dépeint aucun événement authentique, mais s'attache à rendre une atmosphère. Le premier chapitre de l'histoire se déroule à Flagstone, une bourgade dont la parenté avec la célèbre Tombstone n'est pas le fruit du hasard. Puis on descend le Mississippi pour découvrir la Louisiane (Baton Rouge et La Nouvelle-Orléans). Ambiance mystique et pratiques vaudous sont au rendez-vous.